Голодание и рак: молекулярные механизмы и клиническое применение

by Доктор Алекс Хименес | голодание

Алессио Ненсиони, Ирен Каффа, Сальваторе Кортеллино и Вальтер Д. Лонго

Аннотация | Уязвимость раковых клеток к недостатку питательных веществ и их зависимость от конкретных метаболитов являются новыми признаками рака. Диеты натощак или имитирующие голодание (FMD) приводят к широким изменениям факторов роста и уровней метаболитов, создавая среду, которая может снизить способность раковых клеток адаптироваться и выживать и, таким образом, улучшать эффекты терапии рака. Кроме того, голодание или ящур повышают устойчивость к химиотерапии в нормальных, но не раковых клетках и способствуют регенерации в нормальных тканях, что может помочь предотвратить вредные и потенциально опасные для жизни побочные эффекты лечения. В то время как голодание плохо переносится пациентами, как на животных, так и в клинических исследованиях показано, что циклы низкокалорийного ящура возможны и в целом безопасны. Несколько клинических испытаний, оценивающих влияние поста или ящура на нежелательные явления, возникающие при лечении, и на результаты эффективности, продолжаются. Мы предлагаем, чтобы комбинация ящура с химиотерапией, иммунотерапией или другими видами лечения представляла собой потенциально многообещающую стратегию для повышения эффективности лечения, предотвращения развития резистентности и уменьшения побочных эффектов.

Диетические и связанные с образом жизни факторы являются ключевыми детерминантами риска развития рака, при этом некоторые виды рака в большей степени зависят от пищевых привычек, чем другие1 9. В соответствии с этим понятием, ожирение, по оценкам, составляет от 14% до 20% всей смертности от рака в Соединенных Штатах. Штаты7, ведущие к руководству по питанию и физической активности для снижения риска развития рак6. Кроме того, учитывая возникающую склонность раковых клеток, но не нормальных тканей, не подчиняться сигналам против роста (из-за онкогенных мутаций) 10 и их неспособность должным образом адаптироваться к условиям голодания11,12, растет интерес к возможности того, что определенные диеты с ограничением калорий могут также стать неотъемлемой частью профилактики рака и, возможно, лечения рака как средство повышения эффективности и переносимости противоопухолевых средств11.

Несмотря на то, что за последнее десятилетие мы стали свидетелями беспрецедентных изменений и значительных достижений в лечении рака14,15, по-прежнему существует острая необходимость в более эффективных и, возможно, лечебные подходы для опухоли но также и, что не менее важно, для стратегий по снижению побочных эффектов лечения рака15,16. Проблема возникающих при лечении нежелательных явлений (TEAE) является одним из ключевых препятствий в медицинской онкологии15,16. Фактически, многие пациенты с раком испытывают острые и / или долгосрочные побочные эффекты лечения рака, которые могут потребовать госпитализации и агрессивного лечения (такого как антибиотики, кроветворной факторы роста и переливания крови) и сильно влияют на качество их жизни (например, химиотерапия периферическая невропатия) 16. Таким образом, оправданные и ожидаемые эффективные стратегии по снижению токсичности окажут серьезное медицинское, социальное и экономическое воздействие15,16.

Пост заставляет здоровые клетки войти в режим медленного деления и высокой степени защиты, который защищает их от токсических оскорблений, вызванных противоопухолевыми препаратами, и при этом сенсибилизирует различные типы раковых клеток к этой терапии 11,12,17. Это открытие подразумевает, что одно диетическое вмешательство может потенциально помочь решить различные и одинаково важные аспекты терапии рака.

В этой статье «Мнение» мы обсуждаем биологическое обоснование использования голодных или имитирующих голодание диет (ящур) для затупления ЧАЯ, а также для профилактики и лечения рака. Мы также иллюстрируем предостережения этого экспериментального подхода 18,19 и опубликованные и продолжающиеся клинические исследования, в которых голодание или ящур были применены к пациентам с раком.

Системный и клеточный ответ на голодание

Пост приводит к изменениям в активности многих метаболических путей, связанных с переходом в режим, способный генерировать энергию и метаболиты с использованием источников углерода, высвобождаемых преимущественно из жировой ткани и частично из мышц. Изменения уровня циркулирующих гормонов и метаболитов приводят к снижению клеточного деления и метаболическая активность нормальных клеток и в конечном итоге защитить их от химиотерапевтических оскорблений11,12. Раковые клетки, не подчиняющиеся порядкам против роста, диктуемым этими условиями голодания, могут иметь противоположный ответ нормальных клеток и, следовательно, становятся чувствительными к химиотерапии и другим методам лечения рака.

Системный ответ на голодание

Ответ на голодание частично регулируется циркулирующими уровнями глюкозы, инсулина, глюкагона, гормона роста (GH), IGF1, глюкокортикоидов и адреналин. Во время начальной фазы постабсорбции, которая обычно длится 6-24 часа, уровни инсулина начинают падать, а уровни глюкагона повышаются, способствуя разрушению запасов гликогена в печени (которые истощаются примерно через 24 часа) и последующему высвобождению глюкозы для получения энергии.

Глюкагон и низкий уровень инсулина также стимулируют расщепление триглицеридов (которые в основном хранятся в жировой ткани) на глицерин и свободные жирные кислоты. Во время голодания большинство тканей используют жирные кислоты для получения энергии, в то время как мозг полагается на глюкозу и кетоновые тела, вырабатываемые гепатоцитами (кетоновые тела могут быть произведены из ацетил-КоА, образующегося при β-окислении жирных кислот или из кетогенных аминокислот). В кетогенной фазе голодания кетоновые тела достигают концентрации в миллимолярном диапазоне, обычно начиная через 2-3 дня после начала голодания. Вместе с полученным из жира глицерином и аминокислотами кетоновые тела способствуют глюконеогенезу, который поддерживает уровень глюкозы в концентрации примерно 4 мМ (70 мг на дл), которая в основном используется мозгом.

Глюкокортикоиды и адреналин также способствуют метаболической адаптации к пост, помогая поддерживать уровень сахара в крови и стимулируя липолиз20,21. Примечательно, что хотя голодание может, по крайней мере, временно увеличивать уровни GH (для увеличения глюконеогенеза и липолиза и для снижения уровня глюкозы в периферической крови), голодание снижает уровни IGF1. Кроме того, в условиях голодания биологическая активность IGF1 частично ограничивается увеличением уровней инсулиноподобного фактора роста, связывающего белок 1 (IGFBP1), который связывается с циркулирующим IGF1 и предотвращает его взаимодействие с соответствующим рецептором клеточной поверхности 22.

Наконец, голодание снижает уровень циркулирующего лептина, гормона, преимущественно вырабатываемого адипоцитами, который подавляет чувство голода, в то же время увеличивая уровни адипонектина, который увеличивает расщепление жирных кислот23,24. Таким образом, в заключение следует отметить, что отличительными признаками системного ответа млекопитающих на голодание являются низкие уровни глюкозы и инсулина, высокие уровни глюкагона и кетоновых тел, низкие уровни IGF1 и лептина и высокие уровни адипонектина.

Клеточный ответ на голодание

Реакция здоровых клеток на голодание эволюционно консервативна и обеспечивает защиту клеток, и, по крайней мере, у модельных организмов, как было показано, увеличивает продолжительность жизни и продолжительность здоровья12,22,25. IGF31 сигнализация каскад является ключом сигнализация Путь, участвующий в опосредовании эффектов голодания на клеточном уровне. При нормальном питании потребление белка и повышенные уровни аминокислот повышают уровень IGF1 и стимулируют активность AKT и mTOR, тем самым повышая синтез белка. И наоборот, во время голодания уровни IGF1 и нижестоящая передача сигналов снижаются, уменьшая AKT-опосредованное ингибирование факторов транскрипции FOXO млекопитающих и позволяя этим факторам транскрипции трансактивировать гены, что приводит к активации таких ферментов, как гемоксигеназа 1 (HO1), супероксиддисмутаза ( SOD) и каталазы с антиоксидантной активностью и защитным действием32. Высокий уровень глюкозы стимулирует протеинкиназу A (PKA) сигнализация, который негативно регулирует главный датчик энергии AMP-активируемой протеинкиназы (AMPK) 35, который, в свою очередь, предотвращает экспрессию фактора устойчивости к стрессу транскрипционного белка раннего роста 1 (EGR1) (Msn2 и / или Msn4 в дрожжах) 26,36 ,

Голодание и связанное с этим ограничение глюкозы ингибируют активность PKA, увеличивают активность AMPK и активируют EGR1 и, таким образом, достигают клеточных защитных эффектов, в том числе в миокарде22,25,26. Наконец, голодание и ящур (их состав см. Ниже) также обладают способностью стимулировать регенеративные эффекты (вставка 1) с помощью молекулярных механизмов, некоторые из которых участвуют в развитии рака, например усиление аутофагии или индукция активности сиртуина22,37 .

Диетические подходы при раке ящура

Диетические подходы, основанные на голодании, которые были более широко исследованы в онкологии, как доклинически, так и клинически, включают водное голодание (воздержание от всей пищи и напитков, кроме воды) и ящура11,12,17,25,26,50 (Таблица 60). Предварительные клинические данные показывают, что для достижения клинически значимых эффектов в онкологии, таких как предотвращение повреждения ДНК здоровых тканей, вызванное химиотерапией, может потребоваться голодание продолжительностью не менее 1 часов. пациент качество жизни при химиотерапии52,53,61.

Однако большинство пациентов отказываются от водного голодания или испытывают трудности с его завершением, и связанные с ним потенциальные риски увеличения калорийности и дефицита питательных микроэлементов трудно оправдать. Ящур - это разработанный с медицинской точки зрения режим питания с очень низким содержанием калорий (обычно от 300 до 1,100 ккал в день), сахаров и белков, которые воссоздают многие эффекты голодания только на воде, но с лучшим соблюдением пациентом режима питания и сниженным риском питания22,61,62, 3. Во время ящура пациенты обычно получают неограниченное количество воды, небольшие стандартизированные порции овощных бульонов, супов, соков, ореховых батончиков и травяных чаев, а также добавки с микроэлементами. В клиническом исследовании 5-х месячных циклов 1-дневного ящура у в целом здоровых субъектов диета хорошо переносилась и снижала уровень жира в туловище и общем теле, артериальное давление и уровни IGF62. В предыдущих и текущих онкологических клинических испытаниях голодание или ящур обычно назначали каждые 3-4 недели, например, в сочетании с режимами химиотерапии, и их продолжительность варьировалась от 1 до 5 дней52,53,58,61,63, 68 . Важно отметить, что в этих исследованиях не сообщалось о серьезных нежелательных явлениях (уровень G3 или выше в соответствии с Общими критериями терминологии для нежелательных явлений )52,53,58,61.

Кетогенные Диеты

Кетогенные диеты (КД) - это режимы питания с нормальной калорийностью, высоким содержанием жиров и низким содержанием углеводов69,70. В классическом КД соотношение между весом жира и общим весом углеводов и белков составляет 4: 1. Следует отметить, что ящуры также являются кетогенными, потому что они имеют высокое содержание жира и обладают способностью вызывать значительное повышение (≥0.5 ммоль на литр) уровней циркулирующих кетоновых тел. У людей KD также может снижать уровни IGF1 и инсулина (более чем на 20% от исходных значений), хотя на эти эффекты влияют уровни и типы углеводов и белков в рационе71. КД могут снижать уровень глюкозы в крови, но обычно они остаются в пределах нормы (то есть> 4.4 ммоль на литр) 71.

Примечательно, что KD могут быть эффективными для предотвращения повышения уровня глюкозы и инсулина, которое обычно происходит в ответ на ингибиторы PI3K, что было предложено для ограничения их эффективности72. Традиционно КД использовались для лечения рефрактерной эпилепсии, в основном у детей69. На моделях мышей KDs вызывают противораковые эффекты, особенно в глиобластоме 70,72. Клинические исследования показывают, что KD, вероятно, не обладают значительной терапевтической активностью при использовании в качестве отдельных агентов у онкологических пациентов, и предполагают, что потенциальные преимущества этих диет следует искать в сочетании с другими подходами, такими как химиотерапия, лучевая терапия, антиангиогенное лечение, ингибиторы PI86K. и FMDs72,73.

Сообщалось, что KD обладают нейропротекторным действием на периферические нервы и гиппокамп87,88. Однако еще предстоит установить, обладают ли KD также прорегенеративными эффектами, подобными голоданию или ящурам (вставка 1), и могут ли KD также использоваться для защиты живых млекопитающих от токсичности химиотерапии. Примечательно, что регенеративные эффекты голодания или ящура, по-видимому, максимизируются при переключении из режима реакции голодания, который включает в себя распад клеточных компонентов и гибель многих клеток, а также период повторного кормления, в котором клетки и ткани подвергаются Реконструкция 22. Поскольку KD не приводят к переходу в режим голодания, не способствуют серьезному разрушению внутриклеточных компонентов и тканей и не включают период повторного кормления, они вряд ли вызовут тип скоординированной регенерации, наблюдаемый во время возобновления кормления ящуром.

Ограничение калорийности

Хотя хроническое ограничение калорий (CR) и диеты с дефицитом определенных аминокислот сильно отличаются от периодического голодания, они разделяют с голоданием и ящурами более или менее избирательное ограничение питательных веществ и обладают противоопухолевым действием81,89-112. CR обычно включает хроническое снижение потребления энергии на 20-30% по сравнению со стандартным потреблением калорий, что позволяет человеку поддерживать нормальный вес113,114. Он очень эффективен в снижении факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и заболеваемости раком у модельных организмов, включая приматов108,109,114.

Однако CR может вызывать побочные эффекты, такие как изменения внешнего вида, повышенная чувствительность к холоду, снижение силы, нарушения менструального цикла, бесплодие, потеря либидо, остеопороз, более медленное заживление ран, одержимость едой, раздражительность и депрессия. У больных раком есть серьезные опасения, что это может усугубить истощение и неизбежно вызвать чрезмерную потерю безжировой массы тела18,113. CR снижает уровень глюкозы в крови натощак, хотя он остается в пределах нормы116. У людей хронический CR не влияет на уровни IGF114, если также не осуществляется умеренное ограничение белка1.

Исследования показывают, что, уменьшая передачу сигналов mTORC1 в клетках Панета, CR увеличивает их функцию стволовых клеток и что он также защищает резервные кишечные стволовые клетки от повреждения ДНК 118,119, но неизвестно, вызывает ли CR про-регенеративные эффекты в других органах. Таким образом, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что голодание и ящур создают метаболический, регенеративный и защитный профиль, который является отчетливым и, вероятно, более мощным, чем тот, который вызывается КД или КР.

Голодание и ящур в терапии: влияние на уровень гормонов и метаболитов

Многие из изменений в уровнях циркулирующих гормонов и метаболитов, которые обычно наблюдаются в ответ на голодание, обладают способностью оказывать противоопухолевые эффекты (то есть сниженные уровни глюкозы, IGF1, инсулина и лептина и повышенные уровни адипонектина) 23,120,121 и / или обеспечить защиту здоровых тканей от побочных эффектов (то есть снижения уровня IGF1 и глюкозы). Поскольку кетоновые тела могут ингибировать деацетилазы гистонов (HDAC), вызванное голоданием увеличение кетоновых тел может помочь замедлить рост опухоли и способствовать дифференцировке посредством эпигенетических механизмов122.

Однако было показано, что ацетоацетат кетоновых тел ускоряет, а не снижает рост некоторых опухолей, таких как меланомы с мутированным BRAF123. Те изменения, которые имеют наиболее убедительные доказательства роли в положительном влиянии голодания и ящура против рака, - это снижение уровней IGF1 и глюкозы. На молекулярном уровне голодание или ящур снижает внутриклеточные сигнальные каскады, включая передачу сигналов IGF1R AKT mTOR S6K и cAMP PKA, усиливает аутофагию, помогает нормальным клеткам выдерживать стресс и способствует противораковому иммунитету25,29,56,124

Дифференциальная стрессоустойчивость: повышение переносимости химиотерапии

Некоторые ортологи онкогена дрожжей, такие как Ras и Sch9 (функциональный ортолог млекопитающих S6K), способны снижать стрессоустойчивость в модельных организмах 27,28. Кроме того, мутации, которые активируют IGF1R, RAS, PI3KCA или AKT, или которые инактивируют PTEN, присутствуют в большинстве случаев рака человека 10. Вместе это привело к гипотезе о том, что голодание будет вызывать противоположные эффекты при раке по сравнению с нормальными клетками с точки зрения их способности противостоять клеточным стрессорам, включая химиотерапию. Другими словами, голод может привести к дифференциал стрессоустойчивость (DSR) между нормальными и раковыми клетками.

Согласно гипотезе DSR, нормальные клетки реагируют на голодание подавлением связанных с пролиферацией генов биогенеза и / или сборки рибосом, что заставляет клетки переходить в режим самоподдержания и защищает их от повреждений, вызванных химиотерапией, радиотерапией и другими токсическими агентами. Напротив, в раковых клетках этот режим самоподдержания предотвращается за счет онкогенных изменений, которые вызывают конститутивное ингибирование путей реакции на стресс12 (рис. 1). В соответствии с моделью DSR, кратковременное голодание или удаление протоонкогена гомологи (то есть Sch9 или оба Sch9 и Ras2) усиливали защиту Saccharomyces cerevisiae от окислительного стресса или химиотерапевтических препаратов до 100-кратно по сравнению с дрожжевыми клетками, экспрессирующими конститутивно активный онкоген гомолог Ras2val19.

Аналогичные результаты были получены в клетках млекопитающих: воздействие среды с низким содержанием глюкозы защищало первичные мышиные глиальные клетки от токсичности перекисью водорода или циклофосфамидом (прооксидантным химиотерапевтическим средством), но не защищало линии клеток рака глиомы мыши и человека и нейробластомы. В соответствии с этими наблюдениями, 2-день голодание эффективно увеличивало выживаемость мышей, получавших высокие дозы этопозида, по сравнению с не голодавшими мышами и увеличивало выживаемость при нейробластоме allograftbearing мыши по сравнению с не голодавшими опухолями-мышами12.

Последующие исследования показали, что снижение передачи сигналов IGF1 в ответ на голодание защищает первичную глию и нейроны, но не клетки глиомы и нейробластомы, от циклофосфамида и прооксидантных соединений и защищает эмбриональные фибробласты мыши от доксорубицина29. Печеночные IGF1-дефицитные (LID) мыши, трансгенные животные с условной делецией гена Igf1 в печени, которые демонстрируют снижение уровней циркулирующего IGF70 на 80-1% (уровни, аналогичные уровням, достигнутым 72-часовым голоданием у мышей) 29,125, были защищены от три из четырех протестированных химиотерапевтических препаратов, включая доксорубицин.

Гистологические исследования показали признаки индуцированной доксорубицином сердечной миопатии только у контрольных мышей, получавших доксорубицин, но не у мышей LID. В экспериментах с животными-носителями меланомы, получавшими доксорубицин, не наблюдалось различий в плане прогрессирования заболевания между контрольными мышами и мышами LID, что указывает на то, что раковые клетки не были защищены от химиотерапии снижением уровней IGF1. Тем не менее, опять же, LID-мыши с опухолями продемонстрировали значительное преимущество в выживаемости по сравнению с контрольными животными благодаря их способности противостоять токсичности доксорубицина29. Таким образом, в целом эти результаты подтвердили, что подавление IGF1 является ключевым механизмом, с помощью которого голодание увеличивает переносимость химиотерапии.

Как дексаметазон, так и ингибиторы mTOR широко используются в лечении рака либо благодаря их эффективности в качестве противорвотных и анти-аллергические реакции (то есть кортикостероиды) или для их противоопухолевые свойства (то есть кортикостероиды и ингибиторы mTOR). Однако одним из их основных и часто ограничивающих дозу побочных эффектов является гипергликемия. В соответствии с представлением о повышении уровня глюкозы цАМФ ПКА сигнализация снижает устойчивость к токсичности химиотерапевтических препаратов12,26,126, как дексаметазон и рапамицин усиливает токсичность доксорубицина у кардиомиоцитов мышей и мышей26. Интересно, что было возможно обратить вспять такую ​​токсичность путем снижения уровня циркулирующей глюкозы через голодание или инъекции инсулина 26.

Эти вмешательства снижают активность PKA, одновременно увеличивая активность AMPK и тем самым активируя EGR1, указывая на то, что передача сигналов cAMP® PKA опосредует DSR, индуцированный натощак, через EGR1 (ссылка 26). EGR1 также способствует экспрессии кардиозащитных пептидов, таких как предсердный натрийуретический пептид (ANP) и натрийуретический пептид B-типа (BNP), в ткани сердца, что способствует устойчивости к доксорубицину. Кроме того, голодание и / или ящур могут защитить мышей от кардиомиопатии, вызванной доксорубицином, за счет усиления аутофагии, что может способствовать здоровью клеток за счет снижения продукции активных форм кислорода (АФК) за счет устранения дисфункциональных митохондрий и удаления токсичных агрегатов.

Помимо снижения токсичности клеток, вызванной химиотерапией, и увеличения выживаемости мышей, получавших химиотерапию, циклы голодания индуцируют регенерацию костного мозга и предотвращают иммуносупрессию, вызванную циклофосфамидом, связанным с PKA и IGF1. Таким образом, убедительные доклинические результаты показывают, что голодание и ящур могут повысить переносимость химиотерапии и избежать серьезных побочных эффектов. Поскольку первоначальные клинические данные дополнительно подтверждают этот потенциал, эти доклинические исследования создают убедительное обоснование для оценки ящура в рандомизированных клинических исследованиях с TEAE в качестве первичной конечной точки.

Дифференциальная стрессовая сенсибилизация: увеличение гибели раковых клеток

При использовании отдельно, большинство диетических вмешательств, включая голодание и ящур, имеют ограниченный эффект против прогрессирования рака. Согласно гипотезе дифференциальной сенсибилизации к стрессу (DSS), сочетание голодания или ящура со вторым лечением является гораздо более многообещающим 11,12. Эта гипотеза предсказывает, что, хотя раковые клетки способны адаптироваться к ограниченным концентрациям кислорода и питательных веществ, многие типы раковых клеток не способны выполнять изменения, которые позволили бы выжить в дефицитной и токсичной среде, вызванной сочетанием голодания и химиотерапии. , например. Ранние эксперименты по раку молочной железы, меланоме и Клетки глиомы обнаружили парадоксальное увеличение экспрессии генов, связанных с пролиферацией, или генов биогенеза и сборки рибосом в ответ на голодание 11,12. Такие изменения сопровождались неожиданной активацией AKT и S6K, склонностью вызывать повреждение АФК и ДНК и сенсибилизация к ДНК-повреждающим препаратам (через DSS) 11.

Мы рассматриваем такой неподходящий ответ раковых клеток на измененные состояния, включая снижение уровня IGF1 и уровня глюкозы, вызванного голоданием или ящуром, в качестве ключевого механизма, лежащего в основе противоопухолевые свойства этих диетических вмешательств и их потенциальная полезность для разделения эффектов противоракового лечения на нормальные и злокачественные клетки11,12 (рис. 1). В соответствии с гипотезой DSS, периодических циклов голодания или ящура достаточно, чтобы замедлить рост многих типов заболеваний. опухоль клетки, от линий солидных опухолей до клеток лимфоидной лейкемии, у мышей и, что наиболее важно, сенсибилизировать раковые клетки к химиотерапевтическим средствам, лучевой терапии и ингибиторам тирозинкиназы (TKI) 11,17,22,25,50,54, 57,59,60,124,127,128.

Уменьшая доступность глюкозы и увеличивая β-окисление жирных кислот, голодание или ящур также могут способствовать переключению с аэробного гликолиза (эффект Варбурга) на митохондриальное окислительное фосфорилирование в раковых клетках, что необходимо для поддержания роста раковых клеток в среде, наиболее бедной питательными веществами50. (Рис. 2). Это переключение приводит к увеличению продукции ROS11 в результате повышенной дыхательной активности митохондрий и может также включать снижение клеточного окислительно-восстановительного потенциала из-за снижения синтеза глутатиона в результате гликолиза и пентозофосфатного пути 50. Комбинированный эффект увеличения АФК и снижения антиоксидантной защиты усиливает окислительный стресс в раковых клетках и усиливает активность химиотерапевтических средств. Примечательно, что поскольку высокая гликолитическая активность, демонстрируемая высоким уровнем производства лактата, является предиктором агрессивности и склонности к метастазам при некоторых типах рака129, антиварбургские эффекты голодания или ящура могут быть особенно эффективными против агрессивных и метастатических видов рака.

Помимо изменений в метаболизме, голодание или ящур вызывают другие изменения, которые могут способствовать DSS в раковых клетках поджелудочной железы. Пост увеличивает уровни экспрессии equilibrative переносчик нуклеозидов 1 (ENT1), переносчик гемцитабина через плазматическую мембрану, что приводит к повышению активности этого препарата128. В клетках рака груди голодание вызывает SUMO2-опосредованную и / или SUMO3-опосредованную модификацию REV1, ДНК-полимеразы и р53-связывающего белка127. Эта модификация снижает способность REV1 ингибировать p53, что приводит к усилению p53-опосредованной транскрипции проапоптотических генов и, в конечном итоге, к гибели раковых клеток (рис. 2). Голодание также увеличивает способность обычно вводимых TKI останавливать рост и / или гибель раковых клеток за счет усиления ингибирования передачи сигналов MAPK и, таким образом, блокирования экспрессии генов, зависимых от фактора транскрипции E2F, а также за счет снижения поглощения глюкозы 17,54.

Наконец, голодание может активировать рецептор лептина и его вниз по течению сигнализация через домен 1 белка PR / SET (PRDM1) и тем самым ингибировать инициирование и обратить развитие острого лимфобластного процесса В-клеток и Т-клеток лейкемия (ВСЕ), но не острого миелоида лейкемия (ПОД) 55. Интересно, что независимое исследование продемонстрировало, что предшественники В-клеток обнаруживают состояние хронического ограничения поставок глюкозы и энергии, налагаемое факторами транскрипции PAX5 и IKZF1 (ссылка 130). Было показано, что мутации в генах, кодирующих эти два белка, которые присутствуют в более чем 80% случаев пре-В-клеточного ОЛЛ, увеличивают поглощение глюкозы и уровни АТФ. Однако восстановление PAX5 и IKZF1 в клетках preB-ALL привело к энергетическому кризису и гибели клеток. В совокупности с предыдущим исследованием, эта работа показывает, что ОЛЛ может быть чувствительным к ограничению питательных веществ и энергии, вызванному голоданием, что, возможно, представляет собой хорошего клинического кандидата для проверки эффективности голодания или ящура.

Примечательно, что многие типы раковых клеток, в том числе AML29, могут приобретать резистентность, обходя метаболические изменения, вызванные голоданием или ящуром, вероятность, которая еще больше увеличивается из-за метаболической гетерогенности, которая характерна для многих видов рака129. Таким образом, основной целью на ближайшее будущее будет определение типов рака, наиболее чувствительных к этим режимам питания, с помощью биомаркеров. С другой стороны, в сочетании со стандартными методами лечения голодание или ящур редко приводили к приобретению устойчивости в моделях онкологических мышей, а устойчивость к голоданию в сочетании с химиотерапией также редко встречается в исследованиях in vitro, что подчеркивает важность определения методов лечения, которые: в сочетании с ящуром приводит к сильным токсическим эффектам против раковых клеток с минимальной токсичностью для нормальных клеток и тканей11,17,50,55.

Повышение противоопухолевого иммунитета при голодании или ящуре

Последние данные свидетельствуют о том, что голодание или ящур сами по себе и в большей степени в сочетании с химиотерапией вызывают расширение лимфоидных предшественников и способствуют опухоль иммунная атака с помощью различных механизмов25,56,60,124. Ящур снижает экспрессию HO1, белка, который обеспечивает защиту от окислительного повреждения и апоптоза в раковых клетках in vivo, но усиливает экспрессию HO1 в нормальных клетках124,131. Подавление HO1 в раковых клетках опосредует индуцированную ящуром хемосенсибилизацию за счет увеличения CD8 + -зависимой цитотоксичности инфильтрирующих опухоль лимфоцитов, чему может способствовать подавление регуляторных Т-клеток124 (рис. 2). Другое исследование, которое подтвердило способность голодания или миметиков ящура и CR улучшать противоопухолевый иммунный надзор, предполагает, что противораковые эффекты голодания или ящура могут относиться к компетентным в отношении аутофагии, но не к аутофагии ракам56. Наконец, недавнее исследование голодания через день в течение 2 недель на модели рака толстой кишки у мышей показало, что, активируя аутофагию в раковых клетках, голодание подавляет экспрессию CD73 и, как следствие, снижает выработку иммуносупрессивного аденозина раковыми клетками60. В конечном итоге было показано, что подавление CD73 натощак предотвращает сдвиг макрофагов к иммуносупрессивному фенотипу M2 (рис. 2). На основе этих исследований можно предположить, что ящур мог бы быть особенно полезным вместо или в сочетании с ингибиторами иммунных контрольных точек132, противораковыми вакцинами или другими лекарствами, которые вызывают противоопухолевые иммунитет, включая некоторые обычные химиотерапевтические препараты 133.

Противораковые диеты в мышиной модели

В целом, результаты доклинических исследований голодания или ящура на моделях рака животных, включая модели метастатического рака (таблица 2), показывают, что периодическое голодание или ящур достигают плейотропных противораковых эффектов и усиливают активность химиотерапевтических средств и ИТК, оказывая при этом защитные и регенеративные эффекты. в нескольких органах 22,25. Достижение тех же эффектов без голодания и / или ящура потребует сначала идентификации, а затем использования нескольких эффективных, дорогих и часто токсичных лекарств и, вероятно, не будет иметь преимущества в обеспечении защиты здоровых клеток. Примечательно, что, по крайней мере, в двух исследованиях голодание в сочетании с химиотерапией оказалось единственным вмешательством, способным обеспечить либо полную регрессию опухоли, либо долгосрочную выживаемость у стабильной фракции леченных животных11,59

Хронические КД также показывают опухоль эффект задержки роста при использовании в качестве монотерапии, особенно в моделях рака мозга у мышей77,78,80. Глиомы у мышей, находящихся на хроническом KD, имеют пониженную экспрессию маркера гипоксии карбоангидразы 82,84,134 и индуцируемого гипоксией фактора 9?, Снижение активации ядерного фактора-? B и снижение экспрессии сосудистых маркеров (то есть рецептора фактора роста эндотелия сосудов 1, матричная металлопротеиназа 2 и виментин) 2. В модели глиомы внутричерепных мышей у мышей, получавших KD, наблюдалось повышенное опухоль-реактивный врожденные и адаптивные иммунные ответы, которые в первую очередь опосредованы CD8 + Т-клетками79. Было показано, что KD улучшают активность карбоплатина, циклофосфамида и лучевой терапии при глиоме, раке легкого. и мышиные модели нейробластомы 73. Кроме того, недавнее исследование показывает, что KD может быть очень полезным в сочетании с ингибиторами PI75,135K3. Блокируя инсулин сигнализацияЭти агенты способствуют распаду гликогена в печени и предотвращают поглощение глюкозы в скелетных мышцах, что приводит к преходящему гипергликемия и к компенсаторному высвобождению инсулина из поджелудочной железы (явление, известное как «инсулиновая обратная связь»). В свою очередь, это повышение в уровнях инсулина, который может быть длительным, особенно у пациентов с инсулинорезистентностью, реактивирует PI3K mTOR сигнализация in опухоли, таким образом, сильно ограничивая преимущества ингибиторов PI3K. Было показано, что KD очень эффективен в предотвращении обратной связи с инсулином в ответ на эти лекарственные средства и сильно улучшает их противораковую активность у мышей. Наконец, согласно исследованию, проведенному на модели кахексии, вызванной опухолями мыши (опухоли MAC16), KD могут помочь предотвратить потерю жира и массы обезжиренного тела у пациентов с раком 85.

CR снижал онкогенез в генетических моделях рака у мышей, в моделях мышей со спонтанным онкогенезом и в моделях рака, индуцированного канцерогенами, а также у обезьян91,92,97,98,101,102,104. Напротив, исследование показало, что CR в среднем возрасте действительно увеличивает частоту новообразований плазматических клеток у мышей C106,108,109,136Bl / 138. Однако в том же исследовании CR также увеличил максимальную продолжительность жизни примерно на 57%, и наблюдаемое увеличение заболеваемости раком было приписано увеличению продолжительности жизни мышей, перенесших CR, возраст в котором опухоль мыши, перенесшие CR, умерли, и процент опухоль мыши, перенесшие CR, которые умерли. Таким образом, авторы пришли к выводу, что CR, вероятно, замедляет продвижение и / или прогрессирование существующих лимфоидных раков. Метаанализ, сравнивающий хронический CR с перемежающимся CR с точки зрения их способности предотвращать рак у грызунов, пришел к выводу, что прерывистый CR более эффективен в моделях мыши с генетической инженерией, но он менее эффективен в моделях крыс с химической индукцией 90. CR было показано, чтобы замедлить опухоль рост и / или продление выживаемости мышей на различных моделях раковых мышей, включая рак яичников и рак поджелудочной железы140,94 и нейробластома81.

Важно, что CR улучшил активность противоопухолевого лечения на нескольких моделях рака, включая активность антитела против IgF1R (ганитумаб) против рака предстательной железы141, циклофосфамида против клеток нейробластомы135 и ингибирование аутофагии в ксенотрансплантатах клеток HRAS-G12VHT-трансформированных половых органов ребенка. Однако CR или KD в сочетании с противоопухолевой терапией, по-видимому, менее эффективны, чем голодание. Исследование на мышах показало, что, в отличие от одного только голодания, один CR не был способен уменьшить рост подкожно растущих глиом GL100 мыши и что, опять же, в отличие от кратковременного голодания, CR не увеличивал активность цисплатина в отношении подкожной молочной железы 26T4. tumours1. В том же исследовании голодание также оказалось значительно более эффективным, чем CR и KD в повышении переносимости доксорубицина 51. Хотя пост и ящур, CR и KD, вероятно, действуют и модулируют перекрытие сигнализация Пути, голодание или ящур, вероятно, влияют на такие механизмы более резко во время интенсивной острой фазы максимальной продолжительностью в несколько дней.

Фаза повторного кормления может затем в пользу восстановление гомеостаза всего организма, но также активировать и активизировать механизмы, которые могут способствовать распознаванию и устранению опухоль и восстановить здоровые клетки. CR и KD - это хронические вмешательства, которые способны лишь умеренно подавлять чувствительный к питательным веществам путь, возможно, без достижения определенных порогов, необходимых для улучшения эффектов противоопухолевых препаратов, при этом налагая серьезное бремя и часто прогрессирующую потерю веса. CR и KD в качестве хронических диетических режимов у пациентов с раком трудны для реализации и, вероятно, несут риск для здоровья. CR, вероятно, приведет к серьезной потере мышечной массы тела и снижению стероидных гормонов и, возможно, иммунной функции142. Хронические KDs также связаны с подобными, хотя и менее серьезными побочными эффектами 143. Таким образом, периодические голодание и циклы ящура продолжительностью менее 5 дней, применяемые вместе со стандартной терапией, имеют высокий потенциал для улучшения лечения рака при одновременном уменьшении его побочных эффектов. Примечательно, что будет важно изучить влияние сочетания периодических ящур и хронических язв и стандартные методы лечения, особенно для лечения агрессивных раковых заболеваний, таких как глиома.

Пост и ящур в профилактике рака

Эпидемиологические исследования и исследования на животных, в том числе на обезьянах 108,109,144, и на людях подтверждают мнение о том, что хронический CR и периодический голодание и / или ящур могут оказывать профилактическое действие на человека. Тем не менее, CR вряд ли может быть реализован среди населения в целом из-за проблем соответствия и возможных побочных эффектов 115. Таким образом, в то время как основанные на фактических данных рекомендации о предпочтении (или избегании) пищевых продуктов, а также рекомендации по образу жизни для снижения риска развития рака становятся общепринятыми, цель теперь состоит в том, чтобы определить и, возможно, стандартизировать хорошо переносимые периодические режимы питания с низким или нулевым побочные эффекты и оценить их профилактическую эффективность в клинических исследованиях.

Как обсуждалось ранее, циклы ящура вызывают понижающую регуляцию IGF1 и глюкозы и повышенную регуляцию IGFBP1 и кетоновых тел, которые похожи на изменения, вызванные самим голоданием, и являются биомаркерами ответа на голодание 22. Когда мышей C57Bl / 6 (которые спонтанно развиваются опухоли(прежде всего лимфомы, по мере их старения) получали такой ящур в течение дней 4 два раза в месяц, начиная со среднего возраста, и ad libitum диеты в период между циклами ящура, частота новообразований была снижена с приблизительно 70% у мышей на контроле диета до приблизительно 40% у мышей в группе ящура (общее снижение 43%) 22. Кроме того, ящур был перенесен на более чем 3 месяцев, когда количество смертей, связанных с новообразованиями, и число животных с множественными патологическими изменениями было более чем в три раза выше в контрольной группе, чем у мышей с ящуром, что указывает на то, что многие опухоли у ящурных мышей были менее агрессивными или доброкачественными.

Предыдущее исследование голодания в разные дни, которое проводилось на мышах среднего возраста в общей сложности в течение месяцев 4, также показало, что голодание снижает частоту возникновения лимфомы, доводя ее с 33% (для контрольных мышей) до 0% (при голодании). животные) 145, хотя из-за короткой продолжительности исследования неизвестно, предотвращал ли этот режим голодания или просто задерживал опухоль начало. Кроме того, голодание в разные дни налагает 15 дней в месяц на полное голодание только в воде, тогда как в описанном выше эксперименте с ящуром мышей помещали на диету, которая обеспечивала ограниченное количество пищи только для дней 8 в месяц. У людей было показано, что циклы 3 ящура в день 5 один раз в месяц снижают абдоминальное ожирение и маркеры воспаления, а также уровни IGF1 и глюкозы у субъектов с повышенными уровнями этих маркеров 62, что указывает на то, что периодическое использование ящура может потенциально иметь профилактические эффекты при ожирении или воспалении, а также при других раковых заболеваниях у людей, как это было показано для мышей22.

Поэтому многообещающие результаты доклинических исследований в сочетании с клиническими данными о влиянии ящура на факторы риска старение-ассоциированных заболевания, в том числе рак62, оказывают поддержку будущим рандомизированным исследованиям ящура как возможному эффективному средству профилактики рака, а также другим старение-ассоциированных хронические заболевания у людей.

Клиническая применимость в онкологии

На сегодняшний день было опубликовано четыре технико-экономических обоснования поста и ящура у пациентов, проходящих химиотерапию52,53,58,61. В серии случаев пациентов с 10, у которых диагностированы различные типы рака, включая рак молочной железы, предстательной железы, яичников, матки, легких и пищевода, которые добровольно постились до 140часов до и / или до 56часов после химиотерапии, никаких серьезных побочных эффектов не вызвано сообщалось о голодании, отличном от голода и легкомысленности58. Те пациенты (шесть), которые проходили химиотерапию с постом и без него, сообщали о значительном снижении усталости, слабости и желудочно-кишечных нежелательных явлений во время голодания. Кроме того, у тех пациентов, у которых можно было оценить прогрессирование рака, голодание не предотвращало вызванное химиотерапией уменьшение объема опухоли или опухолевых маркеров. В другом исследовании женщины 13 с HER2 (также известный как ERBB2) отрицательный, рак молочной железы стадии II / III, получающий неоадъювантную таксотер, химиотерапию адриамицином и циклофосфамидом (TAC), были рандомизированы на быстрый (только вода) 24час до и после начала химиотерапии или к питанию в соответствии со стандартными руководящими принципами 52.

Кратковременное голодание хорошо переносилось и уменьшало падение среднего числа эритроцитов и тромбоцитов через 7 дней после химиотерапии. Интересно, что в этом исследовании уровни? -H2AX (маркера повреждения ДНК) были увеличены через 30 минут после химиотерапии в лейкоцитах пациентов, не голодавших, но не у пациентов, которые голодали. При повышении дозы натощак у пациентов, проходящих химиотерапию на основе платины, 20 пациентов (которые в первую очередь лечились от рака уротелия, яичников или груди) были рандомизированы на голодание в течение 24, 48 или 72 часов (разделенных на 48 часов до химиотерапии и 24 часа после химиотерапии. ) 53. Критерии осуществимости (определяемые как три или более из шести субъектов в каждой когорте, потребляющие? 200 ккал в день в течение голодного периода без избыточной токсичности) были соблюдены. Токсичность, связанная с голоданием были всегда класс 2 или ниже, чаще всего это усталость, головная боль и головокружение. Как и в предыдущем исследовании, в этом небольшом испытании также можно было обнаружить уменьшение повреждения ДНК (как обнаружено с помощью кометного анализа) в лейкоцитах от субъектов, которые голодали не менее 48hours (по сравнению с субъектами, которые голодали только 24hours). Кроме того, была отмечена незначительная тенденция к снижению нейтропении класса 3 или степени 4 у пациентов, которые постились за 48 и 72hours по сравнению с теми, кто постился только за 24hours.

Совсем недавно было проведено рандомизированное перекрестное клиническое исследование с оценкой влияния ящура на качество жизни и побочных эффектов химиотерапии у всех пациентов с 34 с раком молочной железы или яичников61. Ящур состоял из ежедневно потребление калорий <400 ккал, в основном с соками и бульонами, начиная с 36 часов до начала химиотерапии и продолжаясь до 48 часов после окончания химиотерапии. В этом исследовании ящур предотвратил вызванное химиотерапией снижение качества жизни, а также снизил утомляемость. Опять же, о серьезных побочных эффектах ящура не сообщалось. Несколько других клинических испытаний ящура в сочетании с химиотерапией или другими видами активного лечения в настоящее время продолжаются в больницах США и Европы, в основном у пациентов, у которых диагностирован рак груди или простаты24. Это либо клинические исследования в одной группе для оценки безопасности и осуществимости ящура, либо рандомизированные клинические исследования, посвященные влиянию ящура на токсичность химиотерапии или качество жизни пациентов во время самой химиотерапии. В общей сложности в этих исследованиях сейчас участвовало более 63,65 пациентов, и ожидается, что их первые результаты станут доступны в 68 году.

Проблемы в клинике

Исследование периодического голодания или ящура в онкологии не лишено беспокойства, особенно в связи с возможностью того, что этот тип режима питания может ускорить недоедание, саркопению, и кахексия у предрасположенных или ослабленных пациентов (например, у пациентов, у которых анорексия развивается в результате химиотерапии) 18,19. Однако ни о каких случаях серьезной (выше 3 степени) потери веса или недоедания не сообщалось в опубликованных на данный момент клинических исследованиях голодания в сочетании с химиотерапией, и те пациенты, которые действительно теряли вес во время голодания, обычно восстанавливали свой вес до последующий цикл без заметного вреда. Тем не менее, мы рекомендуем, чтобы периодические оценки состояния анорексии и питания с использованием подходов «золотого стандарта »18,19,146-150 были неотъемлемой частью этих исследований и чтобы любое последующее нарушение питания у пациентов, страдающих голоданием и / или ящуром, было быстро исправлено.

Выводы

Периодическое голодание или ящур неизменно демонстрируют мощные противораковые эффекты на моделях рака у мышей, включая способность потенцировать химиолучевую терапию и TKI и вызывать противораковый иммунитет. Циклы ящура более осуществимы, чем режимы хронического питания, поскольку они позволяют пациентам регулярно потреблять пищу во время ящура, поддерживать нормальную диету между циклами и не приводят к серьезной потере веса и, возможно, пагубному воздействию на иммунную и эндокринную системы. Примечательно, что в качестве автономных методов лечения периодические циклы голодания или ящура, вероятно, будут иметь ограниченную эффективность против установленных опухолей. Фактически, у мышей голодание или ящур влияют на прогрессирование ряда видов рака так же, как химиотерапия, но сами по себе они редко соответствуют эффекту, полученному в сочетании с противораковыми препаратами, которые могут привести к выживанию без рака11,59. Таким образом, мы предполагаем, что именно комбинация периодических циклов ящура со стандартным лечением имеет самый высокий потенциал для обеспечения выживания без рака у пациентов, как предполагают модели на мышах11,59 (рис. 3).

Эта комбинация может быть особенно сильной по нескольким причинам: во-первых, лекарства от рака и другие методы лечения могут быть эффективными, но часть пациентов не реагирует, потому что раковые клетки принимают альтернативные метаболические стратегии, ведущие к выживанию. Эти альтернативные метаболические режимы гораздо труднее поддерживать в условиях голодания или ящура из-за дефицита или изменений глюкозы, определенных аминокислот, гормонов и факторов роста, а также других неизвестных путей, ведущих к гибели клеток. Во-вторых, голодание или ящур могут предотвратить или уменьшить накопление сопротивления. В-третьих, голодание или ящур защищают нормальные клетки и органы от побочных эффектов, вызываемых разнообразными противораковыми препаратами. На основании доклинических и клинических данных о целесообразности, безопасности и эффективности (при снижении IGF1, висцерального жира и сердечно-сосудистые факторы риска), ящур также представляется в качестве жизнеспособного диетического подхода для изучения в профилактике рака. Важной задачей в будущем будет выявление тех, опухоли это лучшие кандидаты на пост или ящур. Даже при типах рака, которые, по-видимому, менее чувствительны к посту или ящуру, все же возможно определить механизмы резистентности и вмешаться с помощью лекарств, способных восстановить эту резистентность. И наоборот, следует проявлять большую осторожность с другими типами диет, особенно если они содержат много калорий, так как они могут привести к обострению и не сдерживать рост некоторых видов рака. Например, КД увеличивается рост модели меланомы с мутированным BRAF у мышей 123, и также сообщалось, что он ускоряет прогрессирование заболевания у модели AML мыши 72.

Кроме того, важно применять ящур с пониманием механизмов действия, так как их эффективность если применяется неправильно может вызвать негативные последствия. Например, когда крыс голодали и обрабатывали мощным канцерогеном перед возобновлением питания, это приводило к росту аберрантных очагов в печени, толстой кишке и прямая кишка по сравнению с не голодавшими крысами151,152. Хотя механизмы, вовлеченные в этот эффект, не поняты, и эти фокусы, возможно, не привели к опухолиЭти исследования показывают, что минимальный период в 24-48 часов между курсом химиотерапии и возвращением к нормальной диете важен, чтобы избежать сочетания сигналов возобновления роста, присутствующих во время возобновления питания после голодания, с высокими уровнями токсичных препаратов, таких как химиотерапия. Клинические исследования голодания или ящура у пациентов, проходящих химиотерапию, подтверждают его осуществимость и общую безопасность52,53,58,61. В небольшом рандомизированном исследовании, в котором участвовали 34 пациента, ящур помог пациентам сохранить качество жизни во время химиотерапии и снизить утомляемость61. Кроме того, предварительные данные предполагают, что голодание или ящур могут снизить индуцированная химиотерапия Повреждение ДНК в здоровых клетках у пациентов52,53.

Текущие клинические исследования ящура у пациентов с онкологическими заболеваниями63,65 дадут более твердые ответы на вопрос, помогает ли назначение периодических ящура в сочетании с обычными противоопухолевыми средствами улучшить переносимость и активность последних. Важно учитывать, что ящур не будет эффективен в снижении побочных эффектов лечения рака у всех пациентов и не будет работать для повышения эффективности всех методов лечения, но у них есть большой потенциал для этого, по крайней мере, для части и, возможно, для большей части пациентов и лекарств. Ослабленные или истощенные пациенты или пациенты с риском недоедания не должны участвовать в клинических исследованиях голодания или ящура, а состояние питания пациентов и анорексия должны тщательно контролироваться на протяжении клинических испытаний. Соответствующий потребление белков, незаменимых жирных кислот, витаминов и минералы в сочетании, где это возможно, с легкой и / или умеренной физической активностью, направленной на увеличение мышц масса следует применять между циклами голодания или ящура, чтобы пациенты поддерживали здоровую мышечную массу тела18,19. Такой мультимодальный диетический подход максимально увеличит пользу от поста или ящура и одновременно защитит пациентов от недоедания.

Ссылки: